Глубокоуважаемые коллеги!
Заседание состоится 28 сентября (четверг) 2023 года в 17:30 в зале Учёного Совета Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (ст. метро «Петроградская», ул. Льва Толстого, д. 6-8, административный корпус, 3 этаж).
ПОВЕСТКА ЗАСЕДАНИЯ:
1. Обсуждение вопросов подготовки программы пленума Российского научного общества патофизиологов (10 ноября 2023 г.)
2. Доклад: «Феномен иммунного диссонанса и современная концепция сепсиса: перспективы диагностики и лечения»
ДОКЛАДЧИК:
Козлов Виктор Константинович
д.м.н., профессор кафедры челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии Санкт-Петербургского государственного университета, председатель научной комиссии университета по направлению «Стоматология и медицинские технологии»; ведущий научный сотрудник лаборатории биохимической токсикологии и фармакологии Научно-клинического центра токсикологии имени акад. С.Н. Голикова ФМБА России; профессор кафедры микробиологии, иммунологии и инфекционных болезней Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого
ОНЛАЙН-ТРАНСЛЯЦИЯ:
АННОТАЦИЯ ДОКЛАДА:
Сепсис является грозным инфекционным осложнением тяжелых травм, оперативных вмешательств, патологических родов, деструктивного панкреатита, хронических заболеваний внутренних органов и ряда других болезней и патологических состояний. Актуальность проблемы определяется постоянно растущей заболеваемостью и высокой летальностью (в частности, в 2017 г. во всем мире было зарегистрировано в общей сложности 48,9 млн. случаев сепсиса с уровнем смертности порядка – 22,5%, что составляет почти 20% всех случаев зарегистрированных смертей, а у пострадавших с политравмой в 26–58% клинических случаев на 12,5±1,0 сутки от момента травмы развивается тяжелый посттравматический сепсис с летальностью – 42,7% (данные клиники военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург) и чрезвычайно затратным лечением (в США ежегодные затраты здравоохранения на лечения пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком составляют около 24 млрд долл.).
Как инфекционная патология сепсис характеризуется ацикличностью и тяжестью клинического течения. Сепсис и сегодня лечится с трудом даже при использовании современных антибиотиков и всех подходов интенсивной опережающей терапии. Это ставит задачу уточнения патогенеза сепсиса и расширения в клинической практике его комплексного лечения посредством применения лекарственных препаратов патогенетической направленности, включая иммуноориентированные лекарственные средства. Провал всех усилий по созданию эффективных лекарственных средств патогенетической терапии на основе антицитокиновой стратегии (что подразумевает борьбу с избыточным воспалением) и громоздкость системы клинико-лабораторной диагностики тяжелого сепсиса и септического шока, которую почти невозможно использовать для обоснования диагноза (так как для этого необходимо определить у пациента более 25 диагностических критериев), являются негативными практическими следствиями современной идеологии сепсиса (конценсус «Sepsis-3»), основанной на утверждении о превалирующей роли в его патогенезе системной воспалительной реакции.
Известно, что при сепсисе любого генеза развитие септического процесса начинается с появления и резкого возрастания концентрации в системной циркуляции бактериальных или же микотических антигенов, являющихся факторами вирулентности микроорганизмов со свойствами активаторов плазменных систем каскадного протеолиза и клеток иммунореактивности, которые способны продуцировать «провоспалительные» цитокины и другие медиаторы воспаления. Затем реализуется генерализованная форма неадекватного ответа организма на инфекцию – системный воспалительный ответ (СВО). При этом, в сценарии неуправляемого системного кризиса, сопровождаемого расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, очевидна определяющая роль иммунной системы.
Согласно современным представлениям, в основе успешного лечения пациентов с сепсисом лежит максимально ранняя диагностика наличия септических очагов и остро или постепенно формирующейся полиорганной дисфункции/недостаточности (ПОД/ПОН), манифестируемой совокупностью соответствующих клинико-лабораторных признаков – синдромом полиорганной дисфункции (СПОД). Именно это позволяет своевременно начать лечение с использованием хирургических технологий санации септических очагов и эффективных лекарственных средств этиологической и патогенетической медикаментозной терапии.
Анализ иммунных расстройств у пострадавших с политравмой и с тяжелым посттравматическим сепсисом показал, что для этих пациентов характерен приобретенный Т-лимфоцитарно-моноцитарный структурно-функциональный иммунодефицит. В патогенетической структуре такого иммунодефицита преобладают компоненты общей IL-2- и IFNγ-зависимой иммунодепрессии. Этими компонентами являются: 1) увеличение интенсивности гибели лимфоцитов и моноцитов механизмами некробиоза и апоптоза; 2) нарушение процессов антиген- и митоген-зависимой пролиферации мононуклеарных клеток крови; 3) уменьшение экспрессии маркеров клеточной активации (CD-25 на лимфоцитах и HLA-DR на моноцитах/макрофагах и антигенпрезентирующих клетках); 4) анергия Т-лимфоцитов и недостаточность эффекторных функций мононуклеарных фагоцитов, специфических (CTL-клетки) и естественных (NK-клетки) киллеров; 5) дисбаланс регуляции цитокинами, глюкокортикоидами, катехоламинами процессов кооперации иммунокомпетентных клеток, включая различные механизмы индуцирования супрессии клеточной составляющей адаптивного иммунитета.
Постулируется, что определяемые методами лабораторного анализа иммунологические критерии подобного иммунодефицита – параметры иммунного статуса пациентов с сепсисом/ПОН адекватно характеризуют дисфункцию иммунной системы при критических состояниях, сопровождаемых манифестацией СПОД. Иммунная дисфункция с такими иммунными нарушениями (фактически многокомпонентная депрессия иммунной системы) должна рассматриваться как полноправный компонент ПОД/ПОН.
Как выше отмечалось рассмотрение диагностических лабораторных признаков дисфункции иммунной системы, развивающейся у пациентов, и выбор наиболее информативных критериев общей иммунодепрессии с их адаптацией под существующие системы оценки тяжести ПОД/ПОН (шкалы APACHE-II, III, SOFA, SAPS, MODS, ВПХ-СП, ВПХ-СС) одна из важнейших практической задач медицины критических состояний как мирного, так и военного времени. Представляется, что в роли подобных критериев могут рассматриваться: 1) лимфопения (диагностируется по уменьшению абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови ≤ 1,2х109 клеток/л или по снижению относительной доли лимфоцитов среди всех лейкоцитов ≤ 20% на фоне лейкоцитоза и палочко-ядерного сдвига лейкоцитарной формулы); 2) различные варианты субпопуляционных лимфопений с угнетением процессов пролиферации лимфоцитов и признаки потери мононуклеарными клетками регуляторной функции (диагностируются по выраженности общей и субпопуляционной лимфопении, снижению доли зрелых Т-лимфоцитов /CD3-позитивные клетки/, Т-хелперов /CD4-позитивные клетки/, активированных лимфоцитов /CD25-позитивные клетки/, уменьшению митоген-зависимой пролиферативной активности лимфоцитов и угнетению продукции IL-2 мононуклеарными клетками в условиях in vitro, а также по степени цитокинового дисбаланса в сыворотке крови /например, отношение IL-1Ra/TNFα>10/; отношение IL-10/IFNγ > 2)/); 3) признаки нарушения функции презентации антигенов (диагностируются по снижению уровня экспрессии активационного маркера HLA-DR на моноцитах/макрофагах и уменьшению (30% и менее) относительного количества клеток, активно экспрессирующих этот маркер).
Названные выше проявления общей иммунодепрессии возможно определить современными методами лабораторной диагностики. Эти показатели адекватно характеризуют дисфункцию иммунной системы как компонент ПОН и могут использоваться как иммунные диагностические маркеры тяжелого (в частности, посттравматического) сепсиса. Вероятно, степень выраженности абсолютной лимфопении наиболее просто адаптируется под существующие системы оценки полиорганных расстройств. Данный показатель имеет несомненную патогенетическую взаимосвязь с глубиной иммунодепрессии и может быть лабораторным критерием иммунного компонента септической (поздней) ПОД/ПОН.
Выявление синдрома ПОД/ПОН, представляющего непосредственную угрозу для жизни септических пациентов (в частности, пострадавших с политравмой и развившимися инфекционными осложнениями), с использованием иммунологических критериев позволит совершенствовать методологию диагностики состояния таких пациентов, а также обосновывает возможности улучшения алгоритмов прогноза развития посттравматических инфекционных осложнений. Понимание патогенеза сепсиса как иммунного диссонанса с признанием бимодального характера развивающейся дисфункции иммунной системы (одновременное наличие как активационных/провоспалительных/, так иммунодепрессивных нарушений обосновывает также возможность использования средств иммунотерапии в комплексном лечении септических пациентов, включая дрожжевой rIL-2 (Ронколейкин®). Данный отечественных генноинженерный лекарственный препарат с успехом и широко применяется в клинической практике с целью уменьшения летальности у септических пациентов, а также с целью профилактики развития посттравматического сепсиса у пострадавших с тяжелой травмой.
Как инфекционная патология сепсис характеризуется ацикличностью и тяжестью клинического течения. Сепсис и сегодня лечится с трудом даже при использовании современных антибиотиков и всех подходов интенсивной опережающей терапии. Это ставит задачу уточнения патогенеза сепсиса и расширения в клинической практике его комплексного лечения посредством применения лекарственных препаратов патогенетической направленности, включая иммуноориентированные лекарственные средства. Провал всех усилий по созданию эффективных лекарственных средств патогенетической терапии на основе антицитокиновой стратегии (что подразумевает борьбу с избыточным воспалением) и громоздкость системы клинико-лабораторной диагностики тяжелого сепсиса и септического шока, которую почти невозможно использовать для обоснования диагноза (так как для этого необходимо определить у пациента более 25 диагностических критериев), являются негативными практическими следствиями современной идеологии сепсиса (конценсус «Sepsis-3»), основанной на утверждении о превалирующей роли в его патогенезе системной воспалительной реакции.
Известно, что при сепсисе любого генеза развитие септического процесса начинается с появления и резкого возрастания концентрации в системной циркуляции бактериальных или же микотических антигенов, являющихся факторами вирулентности микроорганизмов со свойствами активаторов плазменных систем каскадного протеолиза и клеток иммунореактивности, которые способны продуцировать «провоспалительные» цитокины и другие медиаторы воспаления. Затем реализуется генерализованная форма неадекватного ответа организма на инфекцию – системный воспалительный ответ (СВО). При этом, в сценарии неуправляемого системного кризиса, сопровождаемого расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, очевидна определяющая роль иммунной системы.
Согласно современным представлениям, в основе успешного лечения пациентов с сепсисом лежит максимально ранняя диагностика наличия септических очагов и остро или постепенно формирующейся полиорганной дисфункции/недостаточности (ПОД/ПОН), манифестируемой совокупностью соответствующих клинико-лабораторных признаков – синдромом полиорганной дисфункции (СПОД). Именно это позволяет своевременно начать лечение с использованием хирургических технологий санации септических очагов и эффективных лекарственных средств этиологической и патогенетической медикаментозной терапии.
Анализ иммунных расстройств у пострадавших с политравмой и с тяжелым посттравматическим сепсисом показал, что для этих пациентов характерен приобретенный Т-лимфоцитарно-моноцитарный структурно-функциональный иммунодефицит. В патогенетической структуре такого иммунодефицита преобладают компоненты общей IL-2- и IFNγ-зависимой иммунодепрессии. Этими компонентами являются: 1) увеличение интенсивности гибели лимфоцитов и моноцитов механизмами некробиоза и апоптоза; 2) нарушение процессов антиген- и митоген-зависимой пролиферации мононуклеарных клеток крови; 3) уменьшение экспрессии маркеров клеточной активации (CD-25 на лимфоцитах и HLA-DR на моноцитах/макрофагах и антигенпрезентирующих клетках); 4) анергия Т-лимфоцитов и недостаточность эффекторных функций мононуклеарных фагоцитов, специфических (CTL-клетки) и естественных (NK-клетки) киллеров; 5) дисбаланс регуляции цитокинами, глюкокортикоидами, катехоламинами процессов кооперации иммунокомпетентных клеток, включая различные механизмы индуцирования супрессии клеточной составляющей адаптивного иммунитета.
Постулируется, что определяемые методами лабораторного анализа иммунологические критерии подобного иммунодефицита – параметры иммунного статуса пациентов с сепсисом/ПОН адекватно характеризуют дисфункцию иммунной системы при критических состояниях, сопровождаемых манифестацией СПОД. Иммунная дисфункция с такими иммунными нарушениями (фактически многокомпонентная депрессия иммунной системы) должна рассматриваться как полноправный компонент ПОД/ПОН.
Как выше отмечалось рассмотрение диагностических лабораторных признаков дисфункции иммунной системы, развивающейся у пациентов, и выбор наиболее информативных критериев общей иммунодепрессии с их адаптацией под существующие системы оценки тяжести ПОД/ПОН (шкалы APACHE-II, III, SOFA, SAPS, MODS, ВПХ-СП, ВПХ-СС) одна из важнейших практической задач медицины критических состояний как мирного, так и военного времени. Представляется, что в роли подобных критериев могут рассматриваться: 1) лимфопения (диагностируется по уменьшению абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови ≤ 1,2х109 клеток/л или по снижению относительной доли лимфоцитов среди всех лейкоцитов ≤ 20% на фоне лейкоцитоза и палочко-ядерного сдвига лейкоцитарной формулы); 2) различные варианты субпопуляционных лимфопений с угнетением процессов пролиферации лимфоцитов и признаки потери мононуклеарными клетками регуляторной функции (диагностируются по выраженности общей и субпопуляционной лимфопении, снижению доли зрелых Т-лимфоцитов /CD3-позитивные клетки/, Т-хелперов /CD4-позитивные клетки/, активированных лимфоцитов /CD25-позитивные клетки/, уменьшению митоген-зависимой пролиферативной активности лимфоцитов и угнетению продукции IL-2 мононуклеарными клетками в условиях in vitro, а также по степени цитокинового дисбаланса в сыворотке крови /например, отношение IL-1Ra/TNFα>10/; отношение IL-10/IFNγ > 2)/); 3) признаки нарушения функции презентации антигенов (диагностируются по снижению уровня экспрессии активационного маркера HLA-DR на моноцитах/макрофагах и уменьшению (30% и менее) относительного количества клеток, активно экспрессирующих этот маркер).
Названные выше проявления общей иммунодепрессии возможно определить современными методами лабораторной диагностики. Эти показатели адекватно характеризуют дисфункцию иммунной системы как компонент ПОН и могут использоваться как иммунные диагностические маркеры тяжелого (в частности, посттравматического) сепсиса. Вероятно, степень выраженности абсолютной лимфопении наиболее просто адаптируется под существующие системы оценки полиорганных расстройств. Данный показатель имеет несомненную патогенетическую взаимосвязь с глубиной иммунодепрессии и может быть лабораторным критерием иммунного компонента септической (поздней) ПОД/ПОН.
Выявление синдрома ПОД/ПОН, представляющего непосредственную угрозу для жизни септических пациентов (в частности, пострадавших с политравмой и развившимися инфекционными осложнениями), с использованием иммунологических критериев позволит совершенствовать методологию диагностики состояния таких пациентов, а также обосновывает возможности улучшения алгоритмов прогноза развития посттравматических инфекционных осложнений. Понимание патогенеза сепсиса как иммунного диссонанса с признанием бимодального характера развивающейся дисфункции иммунной системы (одновременное наличие как активационных/провоспалительных/, так иммунодепрессивных нарушений обосновывает также возможность использования средств иммунотерапии в комплексном лечении септических пациентов, включая дрожжевой rIL-2 (Ронколейкин®). Данный отечественных генноинженерный лекарственный препарат с успехом и широко применяется в клинической практике с целью уменьшения летальности у септических пациентов, а также с целью профилактики развития посттравматического сепсиса у пострадавших с тяжелой травмой.